Thuốc Exforge HCT 5mg/160mg/12.5mg Novartis điều trị tăng huyết áp vô căn (4 vỉ x 7 viên)

Chỉ định

Thuốc Exforge HCT được chỉ định dùng trong các trường hợp sau:

• Điều trị tăng huyết áp  vô căn.
• Sự phối hợp thuốc liều cố định này không được chỉ định để điều trị khởi đầu tăng huyết áp.

Dược lực học

Exforge HCT kết hợp ba hợp chất chống tăng huyết áp với cơ chế bổ trợ để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn: Amlodipin thuộc nhóm thuốc đối kháng calci, valsartan thuộc nhóm thuốc đối kháng angiotensin II (Ang II) và hydrochlorothiazid thuộc nhóm thuốc lợi tiểu thiazid. Sự kết hợp ba thành phần này có tác dụng bổ trợ cho tác dụng chống tăng huyết áp, làm giảm huyết áp đến một mức độ mạnh hơn so với khi dùng mỗi thành phần đơn độc.

Amlodipin

Thành phần amlodipine của Exforge HCT ngăn cản sự đi qua màng của ion calci vào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipin là do tác dụng làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu, gây ra giảm kháng lực của mạch máu ngoại biên và giảm huyết áp. Các dữ liệu trên thực nghiệm cho thấy là amlodipin gắn kết với cả vị trí kết hợp với dihydropyridin và không phải dihydropyridin. Tiến trình co thắt cơ tim và cơ trơn mạch máu phụ thuộc vào sự di chuyển các ion calci từ ngoại bào vào bên trong những tế bào này qua các kênh ion đặc hiệu.

Sau khi dùng các liều điều trị cho bệnh nhân bị tăng huyết áp, amlodipin làm giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp khi nằm ngửa và khi đứng. Sự giảm huyết áp này không kèm theo thay đổi đáng kể của nhịp tim hoặc nồng độ catecholamin trong huyết tương khi dùng thuốc trong thời gian dài.

Nồng độ thuốc trong huyết tương có tương quan với tác dụng trên cả bệnh nhân trẻ và bệnh nhân cao tuổi.

Ở bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipin dẫn đến giảm kháng lực của mạch máu thận và làm tăng tốc độ lọc của cầu thận và lượng huyết tương qua thận hiệu quả mà không làm thay đổi về phân đoạn lọc hoặc protein niệu.

Cũng như các thuốc khác chẹn kênh calci, các chỉ số về huyết động học đối với chức năng tim khi nghỉ và khi gắng sức (hoặc đi từng bước) ở bệnh nhân có chức năng tâm thất bình thường được điều trị bằng amlodipin thường cho thấy tăng nhẹ về chỉ số tim mà không ảnh hưởng đáng kể trên dP/dt hoặc trên áp suất cuối kỳ tâm trương ở tâm thất trái hoặc trên thể tích máu.

Trong các nghiên cứu về huyết động học, amlodipin không liên quan với tác dụng inotropic âm tính khi được dùng ở mức liều điều trị cho động vật thí nghiệm và người bình thường, ngay cả khi dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho người.

Amlodipin không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ - thất ở động vật hoặc người bình thường. Trong các nghiên cứu lâm sàng trong đó amlodipin được dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc đau thắt ngực, không quan sát thấy phản ứng phụ nào về các thông số trên điện tâm đồ.

Amlodipin đã cho thấy tác dụng có lợi trên lâm sàng ở những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định kéo dài, đau thắt ngực do co thắt mạch và bệnh động mạch vành  đã được ghi nhận bằng chụp mạch máu.

Valsartan

Valsartan là một chất đối kháng thụ thể angiotensin II có hoạt tính, mạnh và đặc hiệu dùng đường uống, tác động một cách chọn lọc lên loại thụ thể AT1 chịu trách nhiệm đối với các tác dụng đã biết của angiotensin II. Nồng độ của angiotensin II trong huyết tương tăng lên sau khi thụ thể AT1 bị ức chế bằng valsartan có thể kích thích thụ thể AT2 không bị ức chế, vốn có tác dụng đối trọng với thụ thể AT1. Valsartan không cho thấy bất kỳ hoạt tính nào của chất đồng vận từng phần tại thụ thể AT1 và có ái lực cao hơn nhiều (gấp khoảng 20.000 lần) đối với thụ thể AT1 so với thụ thể AT2.

Valsartan không ức chế men chuyển angiotensin (ACE), còn được gọi là kininase II, chuyển angiotensin I thành angiotensin II và làm thoái biến bradykinin. Do không có tác dụng nào trên men chuyển angiotensin và không tăng tiềm lực của bradykinin hoặc chất P, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II không chắc có liên quan với ho.

Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh valsartan với một chất ức chế men chuyển angiotensin, tỷ lệ ho khan thấp hơn đáng kể (P < 0,05) ở những bệnh nhân được điều trị bằng valsartan (2,6%) so với những bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (7,9%).

Trong một thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân có tiền sử ho khan trong khi đang điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin, 19,5% người tham gia thử nghiệm được điều trị bằng valsartan và 19% người được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazid bị ho so với 68,5% người được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (P < 0,05). Valsartan không gắn kết hoặc chẹn các thụ thể hormone khác hoặc chẹn kênh ion mà đã biết là quan trọng trong việc điều hòa tim mạch.

Việc sử dụng valsartan cho bệnh nhân bị tăng huyết áp dẫn đến giảm huyết áp mà không ảnh hưởng đến nhịp mạch.

Ở hầu hết bệnh nhân, sau khi dùng một liều đơn đường uống, khởi phát tác dụng chống tăng huyết áp xảy ra trong vòng 2 giờ và sự giảm huyết áp đạt đỉnh trong vòng 4 - 6 giờ. Tác dụng chống tăng huyết áp kéo dài trên 24 giờ sau khi dùng thuốc. Trong thời gian dùng lặp lại, tác dụng giảm huyết áp tối đa ở bất kỳ liều dùng nào thường đạt được trong vòng 2 - 4 tuần và duy trì trong suốt thời gian điều trị dài hạn. Ngừng valsartan đột ngột không liên quan với tăng huyết áp hồi ứng hoặc các phản ứng có hại khác trên lâm sàng.

Valsartan đã được chứng minh làm giảm đáng kể thời gian nằm viện ở bệnh nhân bị suy tim mạn tính (độ II - IV theo phân loại của Hội Tim New York - NYHA). Lợi ích đạt được nhiều nhất ở bệnh nhân không điều trị chất ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc chẹn beta. Valsartan còn cho thấy làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân đã ổn định trên lâm sàng với suy thất trái hoặc rối loạn chức năng thất trái sau khi bị nhồi máu cơ tim.

Hydrochlorothiazid

Vị trí tác dụng của các thuốc lợi tiểu thiazid chủ yếu ở ống lượn xa của thận. Người ta đã thấy là có một thụ thể ái lực cao ở vỏ thận là vị trí gắn chủ yếu đối với tác dụng lợi tiểu của thiazid và ức chế sự vận chuyển NaCl ở ống lượn xa. Cơ chế tác dụng của thiazid thông qua sự ức chế hệ thống đồng vận chuyển Na+/Cl-, có lẽ do cạnh tranh đối với vị trí Cl-, do đó ảnh hưởng đến cơ chế tái hấp thu điện giải, dẫn đến tăng trực tiếp sự bài xuất natri và chlorid đến một mức độ gần tương đương. Và gián tiếp do tác dụng lợi tiểu này làm giảm thể tích huyết tương, kết quả là làm tăng về hoạt động của renin trong huyết tương, sự tiết aldosteron và mất kali qua nước tiểu và giảm kali huyết thanh.

Dược động học

Sự tuyến tính: Valsartan, amlodipin và HCTZ cho thấy dược động học tuyến tính.

Amlodipin

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống amlodipin đơn độc với liều điều trị, nồng độ đỉnh của amlodipin trong huyết tương đạt được sau 6 - 12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được tính là 64 - 80%. Sinh khả dụng của amlodipin không bị ảnh hưởng do dùng thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố khoảng 21 lít/kg. Các nghiên cứu in vitro với amlodipin cho thấy khoảng 97,5% thuốc trong tuần hoàn gắn kết với protein huyết tương.

Biến đổi sinh học/Chuyển hóa

Amlodipin được chuyển hóa mạnh (khoảng 90%) ở gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Thải trừ

Sự đào thải amlodipin khỏi huyết tương có dạng 2 pha với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 30 - 50 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng liên tục trong 7 - 8 ngày. 10% amlodipin ban đầu và 60% chất chuyển hóa của amlodipin được thải trừ qua nước tiểu.

Valsartan

Hấp thu

Sau khi dùng đường uống valsartan đơn độc, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 2 - 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%. Thức ăn làm giảm mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng diện tích dưới đường cong - AUC) khoảng 40% và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) khoảng 50%, mặc dù khoảng 8 giờ sau khi dùng thuốc, nồng độ valsartan trong huyết tương như nhau ở nhóm đã ăn và nhóm nhịn đói. Tuy nhiên sự giảm diện tích dưới đường cong này không kèm theo sự giảm có ý nghĩa lâm sàng về hiệu quả điều trị, vì vậy valsartan có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố

Thể tích phân bố của valsartan ở trạng thái ổn định sau khi dùng đường tĩnh mạch khoảng 17 lít cho thấy valsartan không phân bố rộng rãi vào các mô. Valsartan gắn kết mạnh với protein huyết thanh (94 - 97%), chủ yếu là albumin huyết thanh.

Biến đổi sinh học/Chuyển hóa

Valsartan không được biến đổi đến một mức cao vì chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy lại dưới dạng các chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã được tìm thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp (dưới 10% của diện tích dưới đường cong của valsartan). Chất chuyển hóa này không có hoạt tính dược lý.

Thải trừ

Valsartan cho thấy động học phân rã theo kiểu hàm số mũ đa bội (t½ α < 1 giờ và t½ ß khoảng 9 giờ). Valsartan chủ yếu được thải dưới dạng không đổi trong phân (khoảng 83% liều dùng) và trong nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là thuốc dạng kh&ocir