Thuốc Trajenta 5mg Boehringer kiểm soát đường huyết (3 vỉ x 10 viên)

Chỉ định

Thuốc Trajenta 5 mg được chỉ định dùng để điều trị đái tháo đường tuýp 2 (T2DM) ở bệnh nhân trưởng thành nhằm cải thiện kiểm soát đường huyết:

Đơn trị liệu

Bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt bằng chế độ ăn và vận động và bệnh nhân không phù hợp điều trị với metformin do không dung nạp hoặc có chống chỉ định do suy thận.

Trị liệu phối hợp

Phối hợp với metformin khi chế độ ăn và vận động cùng với metformin đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết.

Phối hợp với pioglitazone hoặc sulfonylurea khi phác đồ đơn trị liệu không kiểm soát tốt đường huyết.

Phối hợp với metformin + sulfonylurea hoặc metformin + thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (thuốc ức chế SGLT2) (phác đồ điều trị ba thuốc) khi phác đồ hai thuốc không kiểm soát tốt đường huyết.

Phối hợp với insulin dùng cùng hoặc không cùng với metformin, khi phác đồ có insulin này kết hợp với chế độ ăn và vận động không kiểm soát tốt đường huyết.

Trajenta không được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 hay bệnh nhân đái tháo đường có nhiễm toan xê tôn.

Dược lực học

Nhóm dược trị liệu

Chất ức chế DPP-4

Mã ATC: A10BH05.

Linagliptin là một chất ức chế enzyme DPP-4 (Dipeptidyl peptidase 4, EC 3.4.14.5), là enzyme tham gia vào quá trình bất hoạt hormone incretin GLP-1 và GIP (peptid-1 giống glucagon, một polypeptide kích thích insulin phụ thuộc glucose). Những hormon này thường bị phân hủy nhanh bởi enzyme DPP-4. Cả hai hormon incretin liên quan đến sự điều tiết sinh lý cho cân bằng glucose.

Incretin được bài tiết ở một nồng độ thấp trong suốt ngày và nồng độ này tăng lên ngay lập tức sau khi ăn. GLP-1 và GIP tăng sinh tổng hợp insulin và bài tiết từ các tế bào beta ở tụy trong tình trạng bình thường và tăng đường huyết. Hơn thế nữa, GLP-1 cũng làm giảm bài tiết glucagon từ các tế bào alpha ở tụy, dẫn đến làm giảm bài tiết đường ở gan.

Linagliptin (Trajenta) gắn kết rất hiệu quả với DPP-4 và có thể tách rời được, nhờ đó làm tăng nồng độ incretin hoạt tính ổn định và kéo dài. Trajenta tăng bài tiết insulin phụ thuộc vào glucose và làm giảm bài tiết glucagon, do đó nhìn chung cải thiện cân bằng glucose. Linagliptin gắn kết một cách chọn lọc với DPP-4 và có tính chọn lọc > 10.000 lần so với hoạt tính DPP-8 hoặc DPP-9 trên in vitro.

Các thử nghiệm lâm sàng

Linagliptin đơn trị liệu cho các bệnh nhân không dùng được metformin

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin đơn trị liệu cũng được đánh giá ở những bệnh nhân mà điều trị với metformin không phù hợp, do không dung nạp hoặc chống chỉ định trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài 18 tuần, sau đó mở rộng theo dõi tính an toàn tới 34 tuần (bệnh nhân điều trị với giả dược chuyển sang dùng glimepiride).

Linagliptin cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c, (giảm 0,60% so với giả dược), từ giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8,09%. Thay đổi trung bình HbA1c so với ban đầu vẫn không đổi ở nhóm dùng linagliptin từ tuần 18 tới tuần 52. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) (giảm 20,5 mg/dL (tương ứng 1,1 mmol/L) so với giả dược) và một phần lớn bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu <7,0% so với giả dược.

Tỷ lệ hạ đường huyết được quan sát ở những bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương tự với giả dược và thấp hơn ở nhóm dùng glimepiride trong thời gian theo dõi tính an toàn mở rộng. Trọng lượng cơ thể không khác nhau đáng kể giữa các nhóm trong suốt 18 tuần có đối chứng với giả dược, và những bệnh nhân được điều trị với glimepiride có tăng trọng lượng cơ thể trong thời gian mở rộng theo dõi tính an toàn.

Linagliptin bổ sung vào điều trị với metformin

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin kết hợp với metformin đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần. Linagliptin cải thiện đáng kể HbA1c, (-0,64% so với giả dược), từ giá trị trung bình ban đầu HbA1c 8%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) (giảm 21,1 mg/dL (tương ứng 1,2 mmol/L), và đường huyết 2 giờ sau khi ăn (PPG) giảm 67,1 mg/dL (tương ứng 3,7 mmol/L) so với giả dược và tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu <7,0% (28,3% ở nhóm dùng linagliptin so với 11,4% ở nhóm dùng giả dược). Tỷ lệ hạ đường huyết được quan sát ở những bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương tự với giả dược. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin kết hợp với metformin ngay từ đầu được đánh giá trong một nghiên cứu thiết kế giai thừa đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần. Linagliptin 2,5 mg dùng hai lần mỗi ngày kết hợp với metformin (500 mg hoặc 1000 mg hai lần mỗi ngày) cho thấy cải thiện đáng kể các thông số đường huyết so với các nhóm đơn trị liệu (HbA1c trung bình ban đầu 8,65%).

Khác biệt điều trị HbA1c trung bình giữa nhóm dùng kết hợp linagliptin + metformin so với metformin đơn trị từ khi bắt đầu điều trị cho tới tuần 24 (dựa trên kết quả đánh giá lần sau cùng – viết tắt LOCF) là giảm 0,51% (KTC 95% -0,73, -0,30; p<0,0001) đối với nhóm dùng linagliptin 2,5mg + metformin 1000 mg hai lần mỗi ngày so với metformin 1000 mg hai lần mỗi ngày, giảm 0,58% (KTC 95% -0,79, -0,36; p<0,0001) đối với nhóm dùng linagliptin 2,5 mg + metformin 500 mg hai lần mỗi ngày so với metformin 500 mg hai lần mỗi ngày.

Thay đổi HbA1c trung bình ở nhóm có điều chỉnh giả dược từ khi bắt đầu điều trị đối với nhóm dùng linagliptin 2,5 mg/metformin 1000 mg hai lần mỗi ngày là 1,71% dẫn đến kiểm soát HbA1c (<7,0%) ở 53,6% bệnh nhân (so với 30,7% bệnh nhân điều trị đơn trị liệu với metformin 1000 mg hai lần mỗi ngày). Giảm HbA1c trung bình từ khi bắt đầu điều trị nhìn chung nhiều hơn ở những bệnh nhân có giá trị HbA1c ban đầu cao hơn.

Ảnh hưởng tới lipid huyết tương nhìn chung là không có. Giảm trọng lượng cơ thể khi kết hợp linagliptin và metformin tương tự như khi dùng metformin đơn trị liệu hoặc giả dược; không có thay đổi từ khi bắt đầu điều trị đối với những bệnh nhân dùng linagliptin một mình. Tỷ lệ hạ đường huyết là tương tự giữa các nhóm điều trị (giả dược 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformin 2,1%, và linagliptin 2,5 mg với metformin hai lần mỗi ngày 1,4%).

Thêm vào đó, nghiên cứu này bao gồm bệnh nhân (n=66) có mức tăng đường huyết nặng hơn (HbA1c tại thời điểm lúc bắt đầu điều trị ≥11%) và được điều trị nhãn mở 2 lần mỗi ngày linagliptin 2,5 mg và metformin 1000 mg. Ở nhóm bệnh nhân này, giá trị HbA1c trung bình tại thời điểm ban đầu là 11,8% và FPG trung bình là 261,8 mg/dL (tương ứng 14,5 mmol/L). Giảm HbA1c trung bình so với ban đầu là 3,74% (n=48) và giảm 81,2 mg/dL (tương ứng 4,5 mmol/L) đối với FPG (n=41) được quan sát ở những bệnh nhân hoàn tất thử nghiệm lâm sàng kéo dài 24 tuần mà không có điều trị cứu nguy.

Trong phân tích LOCF bao gồm tất cả bệnh nhân có kết quả tiêu chí chính đo được ở lần theo dõi cuối cùng (n=65) mà không điều trị cứu nguy, thay đổi so với ban đầu là giảm 3,19% đối với HbA1c và giảm 73,6% mg/dL (tương ứng 4,1 mmol/L) đối với FPG.

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin 2,5 mg hai lần mỗi ngày so với 5 mg một lần mỗi ngày kết hợp với metformin ở những bệnh nhân không được kiểm soát đường huyết tốt với metfomin đơn trị liệu được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, đối chứng giả dược kéo dài 12 tuần. Linagliptin (2,5 mg hai lần mỗi ngày và 5 mg một lần mỗi ngày) bổ sung vào điều trị với metformin cải thiện đáng kể các thông số đường huyết so với giả dược. Linagliptin 5 mg một lần mỗi ngày và 2,5 mg hai lần mỗi ngày giảm HbA1c đáng kể ở mức độ tương đương (KTC: -0,07; 0,19), giảm 0,80% (so với ban đầu 7,98%), và giảm 0,74 (so với ban đầu 7,96%) so với giả dược. Tỷ lệ hạ đường huyết được quan sát ở những bệnh nhân điều trị với linagliptin là tương tự so với giả dược. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Linagliptin bổ sung vào điều trị với sulphonylurea

Tính hiệu quả và an toàn của linagliptin kết hợp với sulphonylurea đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi đối chứng giả dược kéo dài 18 tuần. Linagliptin cải thiện đáng kể HbA1c, (giảm 0,47% so với giả dược), từ giá trị trung bình HbA1c ban đầu là 8,6%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu <7,0%. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm.

Linagliptin bổ sung vào điều trị với insulin

Tính hiệu quả và an toàn của việc dùng bổ sung 5 mg linagliptin vào insulin đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin và/hoặc pioglitazone đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược kéo dài trong 24 tuần. Khác biệt trung bình do điều trị về chỉ số HbA1c giữa linagliptin so với giả dược tại thời điểm ban đầu cho đến tuần 24 (phân tích dựa trên giá trị đo được sau cùng) là giảm đi 0,65% (KTC 95% -0,74, -0,55; p<0,0001) so với giá trị HbA1c trung bình tại thời điểm ban đầu 8,3%. Mức giảm trung bình so với giá trị HbA1c ban đầu nhìn chung nhiều hơn đối với những bệnh nhân có chỉ số HbA1c ban đầu cao hơn. Thay đổi HbA1c trung bình so với ban đầu được duy trì ở nhóm bệnh nhân dùng linagliptin từ tuần 12 đến tuần 24.

Linagliptin cũng cho thấy sự cải thiện đáng kể về đường huyết lúc đói (FPG) là giảm 11,25 mg/dL (tương ứng 0,62 mmol/L) (KTC 95%,-16,14, -6,36; p<0,0001) so với giả dược, và tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu <7,0% cao hơn so sánh với giả dược. Kết quả này đạt được với liều insulin ổn định.

Liều insulin dùng trung bình hàng ngày tại thời điểm ban đầu là 42 đơn vị ở những bệnh nhân điều trị với linagliptin và 40 đơn vị ở những bệnh nhân điều trị với giả dược. Thay đổi trung bình về liều insulin mỗi ngày từ thời điểm ban đầu cho đến tuần 24 là 1,3 đơn vị ở nhóm giả dược và 0,6 đơn vị ở nhóm điều trị linagliptin. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm. Không có ảnh hưởng trên lipid huyết tương. Tỷ lệ hạ đường huyết là tương tự giữa các nhóm điều trị (22,2% linagliptin; 21,2% giả dược).

Linagliptin bổ sung vào điều trị kết hợp metformin và sulphonylurea

Một nghiên cứu có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần được tiến hành nhằm đánh giá tính hiệu quả và an toàn của linagliptin 5 mg so với giả dược, trên những bệnh nhân chưa được điều trị thỏa đáng với metformin kết hợp sulphonylurea. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c (giảm 0,62% so với giả dược), từ giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8,14%. Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể tỷ lệ bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu <7,0%, và lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) giảm 12,7 mg/dL (tương ứng 0,7 mmol/L) so với giả dược. Trọng lượng cơ thể không khác biệt đáng kể giữa các nhóm điều trị.

Linagliptin bổ sung vào điều trị kết hợp metformin và empagliflozin

Ở bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với metformin và empagliflozin (10 mg (n=247) hoặc 25 mg (n=217)), điều trị 24 tuần với liệu pháp bổ sung linagliptin 5 mg giúp giảm HbA1c trung bình đã hiệu chỉnh so với HbA1c trung bình ban đầu lần lượt là 0,53% (khác biệt đáng kể so với giả dược là 0,32% (95% CI -0,25; -0,13), và 0,58% (khác biệt đáng kể so với giả dược là 0,47% (95% CI -0,66; -0,28). Tỷ lệ bệnh nhân có giá trị HbA1c trung bình ban đầu ≥7,0% và điều trị với linagliptin 5 mg đạt được HbA1c mục tiêu (<7%) cao hơn có ý nghĩa về mặt thống kê so với giả dược.

Trong các phân nhóm bệnh nhân đã được xác định trước có giá trị HbA1c ban đầu ≥8,5% (số lượng bệnh nhân điều trị kết hợp metformin và empagliflozin 10 mg hoặc 25 mg lần lượt là n=66 và n=42), HbA1c trung bình đã hiệu chỉnh giảm so với HbA1c ban đầu sau 24 tuần điều trị với liệu pháp bổ sung linagliptin 5 mg lần lượt là 0,97% (p=0,0875, khác biệt so với giả dược) và 1,16% (p=0,0046, khác biệt so với giả dược).

Linagliptin điều trị kết hợp ngay từ đầu với pioglitazone

Trong một nghiên cứu có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần kết hợp ngay từ đầu linagliptin 5 mg với pioglitazone (30 mg), điều trị kết hợp với linagliptin và pioglitazone cải thiện đáng kể chỉ số HbA1c so với pioglitazone và giả dược (giảm 0,51%), từ giá trị HbA1c ban đầu trung bình 8,6%. Kết hợp ngay từ đầu linagliptin và pioglitazone còn cải thiện đáng kể lượng đường trong huyết tương lúc đói (FPG) (giảm 14,2 mg/dL (tương ứng 0,8 mmol/L) so với giả dược), và tỷ lệ bệnh nhân có thể đạt được HbA1c mục tiêu (<7%), và giảm HbA1c ≥0,5% cũng cao hơn. Trọng lượng cơ thể tăng đáng kể hơn khi điều trị kết hợp linagliptin với pioglitazone so với pioglitazone và giả dược (1,1 kg).

Linagliptin bổ sung vào điều trị kết hợp metformin và pioglitazone

Một nghiên cứu có đối chứng kéo dài 24 tuần đánh giá tính an toàn và hiệu quả của linagliptin 5 mg so với giả dược trên những bệnh nhân không được kiểm soát với điều trị kết hợp metformin và pioglitazone. Linagliptin giúp cải thiện đáng kể HbA1c (giảm 0,57% so với giả dược), từ giá trị HbA1c trung bình ban đầu là 8,42%.

Linagliptin cũng cho thấy cải thiện đáng kể ở những bệnh nhân đạt được HbA1c mục tiêu <7,0%, và cũng giảm đường huyết khi đói (FPG) (giảm 10,4 mg/dL/0,6 mmol/L) so với giả dược. Trọng lượng cơ thể không có sự khác biệt giữa các nhóm.

Dữ liệu 24 tháng cho linagliptin bổ sung vào metformin và so sánh với glimepiride

Trong một nghiên cứu so sánh tính hiệu quả và an toàn của việc bổ sung thêm linagliptin 5 mg hoặc glimepiride (một thuốc sulphonylurea) ở những bệnh nhân chưa được kiểm soát đường huyết tốt với metformin đơn trị liệu, linagliptin tương tự như glimepiride trong việc làm giảm HbA1c, với khác biệt điều trị trung bình HbA1c từ ban đầu tới tuần thứ 104 đối với linagliptin so với glimepiride tăng 0,20%. Trong nghiên cứu này, tỷ số tiền insulin trên insulin, biểu thị cho tính hiệu quả của quá trình tổng hợp và giải phóng insulin, cho thấy cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê khi dùng linagliptin so với điều trị glimepiride.

Tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm bệnh nhân dùng linagliptin (7,5%) thấp hơn một cách đáng kể so với nhóm dùng glimepiride (36,1%). Những bệnh nhân điều trị với linagliptin giảm trung bình đáng kể trọng lượng cơ thể so với ban đầu, trong khi tăng cân đáng kể ở những bệnh nhân dùng glimepiride (-1,39 so với +1,29kg).